Исследователи сделали значительный прорыв в понимании того, как определенные кишечные бактерии могут способствовать развитию колоректального рака. Команда из Центра рака имени Киммела университета Джонса Хопкинса впервые идентифицировала механизм, с помощью которого токсин бактерии Bacteroides fragilis способен повреждать клетки толстой кишки, открыв тайну, над которой учёные работали более 15 лет.
Об этом сообщает KURAZH
Как токсин BFT разрушает клетки кишечника
Впервые о связи Bacteroides fragilis с развитием опухолей в толстой кишке стало известно ещё в 2009 году. Тогда исследователи установили, что эта бактерия, которая является частью микробиома многих людей, выделяет токсин BFT, разрушающий защитный слой слизистой оболочки кишечника. Однако механизм прикрепления токсина к клеткам долгое время оставался неизвестным.
Последнее исследование, опубликованное в журнале Nature, установило: токсин сначала присоединяется к специальному рецептору claudin-4, расположенному на поверхности клеток кишечника. Именно это позволяет токсину запускать разрушение тканей.
«Открытие claudin-4 стало настоящим прорывом, ведь теперь исследователи лучше понимают, как бактерия запускает хроническое воспаление и создает условия для развития рака».
По оценкам учёных, Bacteroides fragilis обнаруживается примерно у 20% здоровых людей. Предыдущие исследования показывали, что её токсин BFT разрушает белок E-cadherin, который отвечает за целостность слизистой оболочки. Однако токсин не контактировал с этим белком непосредственно, поэтому учёные заподозрили наличие промежуточной цепи.
Перспективы лечения и профилактики
Применив технологию CRISPR, учёные поэтапно выключали различные гены в клетках кишечника, что позволило определить ключевую роль claudin-4. Без этого рецептора токсин не способен прикрепляться к клеткам и вызывать повреждения.
Интересно, что claudin-4 не является типичным рецептором для бактериальных токсинов — большинство таких молекул обычно непосредственно взаимодействуют со своими мишенями, а не используют посредников.
Совместная работа с испанскими структурными биологами подтвердила физическую связь между токсином и claudin-4: эти две молекулы образуют устойчивый комплекс. В рамках экспериментов на мышах учёные создали растворимую версию claudin-4, которая действовала как «молекулярная приманка» — она перехватывала токсин до того, как тот мог повредить клетки кишечника. Благодаря этому удалось почти полностью заблокировать разрушение тканей.
Исследователи надеются, что в будущем этот подход позволит разработать новые методы профилактики и лечения заболеваний, связанных с Bacteroides fragilis, в частности колоректального рака, воспалительных процессов и некоторых инфекций кишечника.
Несмотря на значительный прогресс, команда продолжает работать над точным воспроизведением структуры взаимодействия токсина с рецептором на молекулярном уровне. Даже современные AI-технологии моделирования, включая AlphaFold, пока не смогли полностью описать этот процесс. Раскрытие этого механизма может открыть путь к созданию лекарственных средств, способных остановить действие опасных бактериальных токсинов ещё до начала разрушения тканей кишечника.
